2025年度邵逸夫生命科學與醫學獎頒予沃爾夫岡・鮑邁斯特 (Wolfgang Baumeister)，以表彰他對於冷凍電子斷層成像技術 (cryo-ET) 的開創性研發和應用，該三維可視化成像技術使蛋白質、大分子複合物和細胞間隙等生物樣本在自然細胞環境中的存在狀態得以呈現。沃爾夫岡・鮑邁斯特是德國馬克斯普朗克生物化學研究所榮休所長暨科學會員。

人體細胞擁有數十億種蛋白質和其他生物成分，這些成分負責維持細胞乃至生物體的生命活動。蛋白質有時單獨運作，有時與幾個其他蛋白質夥伴協作，有時則在大型多蛋白質複合物中工作，而這些複合物更時常會與其他類型的生物分子 (包括去氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸 (RNA) 和脂質膜等) 相互作用。科學家們已經列出了細胞中各個成分的詳細清單。通常，這些生物實體的結構中每個原子及其在蛋白質或多蛋白質複合物中的位置，都是精確已知的。然而，對於絕大多數極具研究價值的重要生物實體，我們的認知完全來自於對其「孤立狀態」的研究：這些蛋白質或多蛋白質複合物被純化後，與其他細胞成分完全分離。但是，這些成分在細胞中既不能也不會單獨發揮作用。生命的存在，須依賴生物成分之間恰當的相互作用與集體協同。此外，這些相互作用必須在充滿數十億其他生物成分的密集細胞環境中進行。

鮑邁斯特的突破性成果是冷凍電子斷層成像技術 (cryo-ET)，這是一種可以在自然完整細胞環境中研究蛋白質和分子機器的技術。在該成像技術中，生物樣本在極低溫度下被快速冷凍，以確保細胞或組織結構得以保存。接下來，在樣本被緩慢旋轉 (傾斜) 的過程中對樣本進行連續拍攝，以獲取編制三維結構所需的多個視角。這一革命性的成像技術突破非常重要，因為掌握細胞內大分子複合物的結構和位置對於理解它們在健康和疾病中的功能至關重要。鮑邁斯特憑著堅韌不拔的毅力和遠見卓識克服了主要障礙。例如，冷凍電子斷層成像要求從獲取的大量數據中確定大分子最可能的身份和方向。這個過程非常耗時，並且需要有根據地進行猜測。為了解決這一難題，鮑邁斯特開發了模板比對技術，這是一種計算方法，能讓研究人員在密集的細胞環境中定位並識別大分子複合物的位置和方向。模板比對的工作原理是將已知的結構模板與來自冷凍電子斷層成像技術分析的數據進行比較。模板比對技術的進步提高了冷凍電子斷層成像的精確度和自動化程度。另一個主要局限是冷凍電子斷層成像只能應用於極細小且超薄的樣本，例如病毒、細菌和酵母菌。這一限制意味著，有關於在高等生物細胞和組織中自然發生的原生生物學所有重要且引人入勝的問題，都無法通過冷凍電子斷層成像技術進行研究。在一項艱鉅的壯舉中，鮑邁斯特和他的團隊成功完善了聚焦離子束銑削技術 (FIB milling) 的使用，此技術原屬製造業術語。工廠使用被稱為銑刀的旋轉切削工具，對金屬、塑膠、木材和複合材料等各種材料進行塑造。當聚焦離子束銑削應用於冷凍電子斷層成像時，便能把厚樣本外側的生物材料切掉，使剩餘部分薄至可以進行冷凍電子斷層成像分析。聚焦離子束銑削的發展徹底改變了這一領域，使原本無法觸及的生物學現象變得易於研究。

目前，冷凍電子斷層成像技術已達到一定級別的分辨率，使科學家能夠更接近於在細胞的自然環境中以近乎原子級的分辨率觀察大分子。鮑邁斯特的突破性進展開創了一個被稱為「原位結構生物學」的新領域。

除了在方法開發上的傑出成就，鮑邁斯特和他的同事還透過對26S蛋白酶體複合物的分析展示了冷凍電子斷層成像的強大威力。蛋白酶體是一種分子機器，負責清除細胞中受損或多餘的蛋白質。鮑邁斯特對蛋白酶體原位結構的研究，為細胞內蛋白質轉換更新的調控機制、空間分佈及動態過程提供了全新認知。他的結構研究還揭示了蛋白酶體功能失調如何導致人類疾病的機理。冷凍電子斷層成像技術在病毒學領域也產生了深遠影響。鮑邁斯特和其他科學家的研究使人們對病毒如何與宿主細胞膜相互作用有了全新理解，這些相互作用驅動了病毒外殼蛋白的必要結構重組，以便病毒基因組附著於細胞表面並進一步進入受感染細胞。這些研究為指導中和抗體和疫苗的開發提供了關鍵指引。

總括而言，鮑邁斯特所開發並應用的方法，能以前所未有的接近原子級的分辨率揭示細胞內部的運作機制。這項技術的強大威力正在全面革新我們對正常生命過程以及它們在疾病中如何失序的認知。

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會

2025年5月27日 香港