人類肥瘦不一，原因是每個人控制體重的能力各異。肥胖通常與胰島素耐受和糖尿病相關聯，而這兩種疾病在很多國家的人口中，發病率頗高，幾乎算得上是疫症。道格拉斯·高爾曼( Douglas L Coleman)從事這方面的研究，取得重要成果，引導傑弗理·弗理德曼(Jeffrey M Friedman)的進一步工作，發現了相關的激素，從而使我們對調節體重的生物學途徑有了更深入的了解。

高爾曼在美國緬因州Bar Harbor傑克遜實驗室工作，率先開展了這方面的研究。高爾曼研究了兩品系的老鼠(ob/ob和db/db)，牠們都有嚴重病態肥胖和糖尿病。疾病分別是由兩種不同的純合隱性突變造成的。高爾曼懷疑ob/ob老鼠缺乏一種循環激素，引致肥胖，而db/db老鼠則過量製造這種激素，因而肥胖。於是他採用聯體技術(parabiosis)，把兩種老鼠的血管連接起來，發現ob/ob老鼠停止進食，體重降低，而db/db老鼠還是肥胖。高爾曼認為ob/ob老鼠不能製造一種抑制食慾的激素，而db/db老鼠則過量製造了這種激素，卻缺乏該激素的受體，所以不能傳遞激素的信息。當兩種老鼠的循環系統連接以後，抗肥胖激素從db/db老鼠進入ob/ob老鼠的體內，使之體重降低。而db/db老鼠由於缺乏相應的受體，體重沒有變化。

高爾曼的激素假設被在紐約洛克菲勒大學工作的弗理德曼戲劇性地證實。弗理德曼利用新的基因定位技術，將ob基因定位於染色體中很窄的區域。由於這一基因是隱性的，他要將老鼠繁殖很多代，工作非常艱巨。經過多年的努力，弗理德曼終於將突變基因定位於6號染色體上。這一基因表達一種分泌性蛋白，弗理德曼稱之為瘦素 (leptin)。令人驚奇的是，該基因只在脂肪組織中活躍。這是出乎意料的，之前我們並不知道脂肪細胞也會分泌重要的激素。後來，弗理德曼和其他研究者又鑒定了瘦素的受體，並發現在db/db老鼠體內，瘦素受體失活，證明了高爾曼的預言。

高爾曼和弗理德曼的發現極為重要，使我們恍然大悟，開始瞭解脂肪細胞如何通過大腦控制能量攝入，弗理德曼證明瘦素在大腦海馬區產生作用，並啟動一系列與食物攝取相關的信號。

隨後，英國科學家史提夫．奧華喜利研究病態肥胖症，在其中一個病人體內發現人瘦素基因的突變，證明瘦素對人類同樣重要。如果瘦素基因突變，嬰兒出生就有強烈的食慾，譬如有一個男孩，3歲時體重即達42公斤。注射瘦素後，該男孩體重迅速降低，飲食減少。後來，在其他肥胖病人的體內發現了瘦素受體基因的突變，他們就像db/db老鼠。今天，我們知道正常人依靠瘦素來控制體重。

但是，瘦素和瘦素受體基因的突變在人類並不常見，給一般的肥胖病人注射瘦素並不能幫助他們減肥。目前，科學家正在研究，一般的肥胖病人是否對自己的瘦素產生了耐受。

以前我們認為肥胖是由於病人意志不夠堅定所致，高爾曼和弗理德曼改變了我們的觀念，使我們理解，真正的原因是激素信號傳遞失衡。受他們工作的激勵，科學家已經鑒定出其他與控制食慾有關的激素信號。

隨後，加州大學三藩市分校的弗理．芝哈博和哈佛大學的傑弗理．菲萊爾發現瘦素激活繁殖功能。基於這些發現，發展了治療某些類型閉經的藥物，目前正在進行臨床試驗，前景頗佳。另外，在美國國立衛生研究院工作的馬克．理特曼和德克薩斯州大學工作的布朗和高德斯丁發現，如果老鼠體內脂肪丟失（所謂脂代謝異常），體內瘦素水平會急劇降低，導致糖尿病，這種症狀可以用瘦素進行治療。基於這些發現，脂代謝異常的病人可以從體外補充瘦素，以防止或改善他們的糖尿病症狀。醫學上有如此的進步，如果沒有高爾曼和弗理德曼的前瞻性的研究工作，是不可想像的。

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會

2009年6月16日  香港