2025年度邵逸夫生命科学与医学奖颁予沃尔夫冈・鲍迈斯特 (Wolfgang Baumeister)，以表彰他对于冷冻电子断层成像技术 (cryo-ET) 的开创性研发和应用，该三维可视化成像技术使蛋白质、大分子复合物和细胞间隙等生物样本在自然细胞环境中的存在状态得以呈现。沃尔夫冈・鲍迈斯特是德国马克斯普朗克生物化学研究所荣休所长暨科学会员。

人体细胞拥有数十亿种蛋白质和其他生物成分，这些成分负责维持细胞乃至生物体的生命活动。蛋白质有时单独运作，有时与几个其他蛋白质伙伴协作，有时则在大型多蛋白质复合物中工作，而这些复合物更时常会与其他类型的生物分子 (包括去氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸 (RNA) 和脂质膜等) 相互作用。科学家们已经列出了细胞中各个成分的详细清单。通常，这些生物实体的结构中每个原子及其在蛋白质或多蛋白质复合物中的位置，都是精确已知的。然而，对于绝大多数极具研究价值的重要生物实体，我们的认知完全来自于对其“孤立状态”的研究：这些蛋白质或多蛋白质复合物被纯化后，与其他细胞成分完全分离。但是，这些成分在细胞中既不能也不会单独发挥作用。生命的存在，须依赖生物成分之间恰当的相互作用与集体协同。此外，这些相互作用必须在充满数十亿其他生物成分的密集细胞环境中进行。

鲍迈斯特的突破性成果是冷冻电子断层成像技术 (cryo-ET)，这是一种可以在自然完整细胞环境中研究蛋白质和分子机器的技术。在该成像技术中，生物样本在极低温度下被快速冷冻，以确保细胞或组织结构得以保存。接下来，在样本被缓慢旋转 (倾斜) 的过程中对样本进行连续拍摄，以获取编制三维结构所需的多个视角。这一革命性的成像技术突破非常重要，因为掌握细胞内大分子复合物的结构和位置对于理解它们在健康和疾病中的功能至关重要。鲍迈斯特凭着坚韧不拔的毅力和远见卓识克服了主要障碍。例如，冷冻电子断层成像要求从获取的大量数据中确定大分子最可能的身份和方向。这个过程非常耗时，并且需要有根据地进行猜测。为了解决这一难题，鲍迈斯特开发了模板比对技术，这是一种计算方法，能让研究人员在密集的细胞环境中定位并识别大分子复合物的位置和方向。模板比对的工作原理是将已知的结构模板与来自冷冻电子断层成像技术分析的数据进行比较。模板比对技术的进步提高了冷冻电子断层成像的精确度和自动化程度。另一个主要局限是冷冻电子断层成像只能应用于极细小且超薄的样本，例如病毒、细菌和酵母菌。这一限制意味着，有关于在高等生物细胞和组织中自然发生的原生生物学所有重要且引人入胜的问题，都无法通过冷冻电子断层成像技术进行研究。在一项艰钜的壮举中，鲍迈斯特和他的团队成功完善了聚焦离子束铣削技术 (FIB milling) 的使用，此技术原属製造业术语。工厂使用被称为铣刀的旋转切削工具，对金属、塑胶、木材和复合材料等各种材料进行塑造。当聚焦离子束铣削应用于冷冻电子断层成像时，便能把厚样本外侧的生物材料切掉，使剩余部分薄至可以进行冷冻电子断层成像分析。聚焦离子束铣削的发展彻底改变了这一领域，使原本无法触及的生物学现象变得易于研究。

目前，冷冻电子断层成像技术已达到一定级别的分辨率，使科学家能够更接近于在细胞的自然环境中以近乎原子级的分辨率观察大分子。鲍迈斯特的突破性进展开创了一个被称为“原位结构生物学”的新领域。

除了在方法开发上的杰出成就，鲍迈斯特和他的同事还透过对26S蛋白酶体复合物的分析展示了冷冻电子断层成像的强大威力。蛋白酶体是一种分子机器，负责清除细胞中受损或多余的蛋白质。鲍迈斯特对蛋白酶体原位结构的研究，为细胞内蛋白质转换更新的调控机制、空间分佈及动态过程提供了全新认知。他的结构研究还揭示了蛋白酶体功能失调如何导致人类疾病的机理。冷冻电子断层成像技术在病毒学领域也产生了深远影响。鲍迈斯特和其他科学家的研究使人们对病毒如何与宿主细胞膜相互作用有了全新理解，这些相互作用驱动了病毒外壳蛋白的必要结构重组，以便病毒基因组附着于细胞表面并进一步进入受感染细胞。这些研究为指导中和抗体和疫苗的开发提供了关键指引。

总括而言，鲍迈斯特所开发并应用的方法，能以前所未有的接近原子级的分辨率揭示细胞内部的运作机制。这项技术的强大威力正在全面革新我们对正常生命过程以及它们在疾病中如何失序的认知。

邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会

2025年5月27日 香港