2023年度邵逸夫生命科学与医学奖平均颁予帕特里克・克拉玛 (Patrick Cramer)和伊娃・诺加利斯 (Eva Nogales)，以表彰他们开创性的结构生物学研究，使负责基因转录的蛋白质机制能够於单个原子尺度上视觉化。他们揭示了生命的基本过程之一的基因转录机制的每一个步骤，正常的基因转录如何促进健康，以及机能失调如何导致疾病。帕特里克・克拉玛是德国马克斯普朗克多学科科学研究所分子生物学系主任暨马克斯普朗克学会候任主席。伊娃・诺加利斯是美国加州大学伯克莱分校分子与细胞生物学系生物化学、生物物理和结构生物学杰出教授。

弗朗西斯・克里克於1958年提出的一套理论–中心法则–是生命的基本概念。当中涉及三个关键分子：脱氧核糖核酸 (DNA) 包含生物体的基因蓝图。DNA基因组包含生产生物体所有蛋白质所需的信息。蛋白质赋予细胞、组织和生物体以其形态和功能。特定的DNA指令，通过一个称为基因转录的过程，被转化为单独的信使核糖核酸 (mRNA) 分子，产生特定的蛋白质。至关重要的是，特定基因的转录必须於正确时间和正确的细胞位置发生，这样功能所需的蛋白质子集方会在所需时间和位置产生。基因转录过程有四个步骤：1. 启动；2. 暂停/启动子清除；3. 延伸；4. 终止。今届邵逸夫奖得奖者伊娃・诺加利斯和帕特里克・克拉玛开创了结构生物学研究，使负责基因转录的蛋白质机制能够於单个原子尺度上视觉化。他们揭示了基因转录机制的每一个步骤，正常的基因转录如何促进健康，以及机能失调如何导致疾病。

在原子尺度上，视觉化生物学需要确定进行催化生命过程的蛋白质机器结构，这些结构既微小而又异常复杂。要达到这个目的有两种主要方法：X射线晶体学和冷冻电子显微镜技术。伊娃・诺加利斯将工作重点放在转录前起始复合体 (PIC) 上，开创冷冻电子显微镜技术，改变了我们对基因转录早期步骤的理解。这个微型机器的核心是由14种蛋白质和DNA组成，是启动基因转录过程所必需的。值得注意的是，PIC复合体稀少、脆弱且极其灵活，诺加利斯能够捕捉到它们的结构，确实是一项巨大的成就。诺加利斯揭示复合体中主要的参与者，一种称为RNA聚合酶II的蛋白质，如何接合DNA，如何打开DNA双螺旋结构以暴露所需的PIC复合体结合位置，一旦结合，PIC复合体如何固定在DNA上，以及如何於不同状态的PIC之间实现耦合以允许转录启动。帕特里克・克拉玛使用X射线晶体学和冷冻电子显微镜技术捕捉基因转录的连续步骤，从而确定许多叹为观止的结构。克拉玛所发现的一系列结构包括完整的PIC，它是一个拥有46个蛋白质的机器，当中包括被称为介质和转录因子IIH (TFIIH) 的关键参与者。此外，克拉玛还揭示了在RNA聚合酶II启动一个mRNA信使合成后的结构。这些结构包括暂停的延伸复合物、动态中的延伸复合物、与核小体一起的延伸复合物 (核小体是被DNA包裹著的蛋白质，延伸复合物必须清除它们才能进行转录)、与核小体和重塑因子一起的延伸复合物，以及带有mRNA前体剪接复合物的延伸复合物 (剪接复合物在延伸后将mRNA拼接在一起)。综合而言，克拉玛所发现的非凡结构带给我们世界上第一部基因转录的「电影」。

基因转录是生命最核心的过程之一。诺加利斯和克拉玛划时代的发现引发了我们对於基因转录理解模式的转变。他们展示转录如何启动和进行，以及如何调节转录令细胞分化，从而使生物体能够正常发育和发挥作用。

邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会員會

2023年5月30日 香港