2014年度邵逸夫生命科学与医学奖颁予森 和俊(Kazutoshi Mori)彼德瓦尔特 (Peter Walter),以表彰他们发现内质网未迭蛋白反应的贡献;这个反应是一条控制真核细胞内细胞器动态平衡及蛋白质输出质量的信号道。森 和俊是日本京都大学生物物理学教授;彼德瓦尔特是美国加州大学三藩市分校生物化学与生物物理学教授暨霍华德休斯医学研究所研究员。

我们都应该听过胰岛素和抗体分子。胰岛素负责调节血糖水平;抗体 分子由免疫系统制成,负责防御感染。无论胰岛素、抗体分子,还是其他数千种不同的蛋白质,都是由人体细胞内的专门「工厂」制造,然后输出细胞,进入外液。 这个「工厂」被称为内质网,是一个膜封闭的亚细胞器,内藏蛋白质组装及包装的分子机器。蛋白质通过内质网,输出细胞外,是要经受严格审查,通过多样的质量 控制;就像汽车或电视机生产的品质控制系统一样。如果生产的蛋白质出现错误,或者生产不平衡,会阻塞生产线,引起各种疾病,包括II型糖尿病、囊性纤维 化,以至某些癌症。因此,内质网生产蛋白质的能力至为重要,必须仔细规范和调整,以迎合需求。今年的邵逸夫生命科学与医学奖得奖者是森 和俊彼德瓦尔特,他们发现了细胞调节内质网里生产蛋白质的信号通道—即所谓未折
蛋白反应。

两位得奖者阐明了未折
蛋白反应传导途径,这是现代生物学最迷人的侦探故事之一。它揭示了一个前所未知的机制,说明了细胞如何因应压力产生信号及进行调控。森 和俊瓦尔特,分别在美国达拉斯的德克萨斯州大学医学中心和三藩市的加州大学工作,他们于1993年首次发现Ire1,一个传达内质网蛋白质生产线状态最关键的信号分子  (森 和俊不久后转到京都大学)。简单地说,当Ire1感应到未折或未完全加工的蛋白质堆积在内质网内,就会产生一个压力信号,通过内质网发送出去。Ire1 继而启动转录因子HAC1; HAC1进入细胞核,启动复制修理未折或未完全加工蛋白质所需要的分子的基因。这些基因的转录,产生它们所编码的分子。这些分子在细胞的细胞质中合成,然后输入到内质网里,从而令到内质网里的蛋白质生产恢复正常,而Ire1感器也跟着关掉。

森 和俊瓦尔特揭示的基本机制,为理解和治疗多种重要疾病包括肿瘤、代谢病如肥胖、糖尿病、脂肪肝及血脂异常、神经退行病变、及炎性疾病等提供了科学基础。针对未折
蛋白反应信号道的组成分子,或可预防这些疾病,甚至提供治疗。例如,如果能够找到适当药物,启动未折蛋白反应,可能有助于治疗II型糖尿病。反之,若能抑制未折蛋白反应,则有希望治疗因白血球过量产生抗体分子所引起的某些白血病。


邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会
(译自英文原稿)


2014年5月27日  香港