世界充满可致命的微生物,人类得以生存,免疫系统的作用至为关键。这个系统有两个主要部分:其一是为人熟知的「适应性」免疫系统,由人体曾经所受的感染或有效的疫苗启动,人体再受相同的微生物入侵时,系统即起作用。另一种是先天性免疫系统,在进化过程中历史早得多,但较为无闻。人体受到感染即马上起作用,出现发炎反应。两个系统对人类的生存都举足轻重。婴儿初生时若欠缺有效的适应性免疫系统,例如患有严重复合性免疫缺乏症,必须采取非常步骤,如进行骨髓移植手术,方可生存。欠缺正常运作的先天性免疫系统也可致命,先天性免疫系统主要部分发生突变的患者会反复出现严重感染,即是一例。

三位科学家获得2011年度邵逸夫生命科学与医学奖:法国斯特拉斯堡大学教授朱尔斯.霍夫曼(Jules A Hoffman)、耶鲁大学大卫.华莱士免疫学讲座教授鲁斯兰.麦哲托夫(Ruslan M Medzhitov) 和斯克利普斯研究院遗传学学系主任布鲁斯.比尤特勒 (Bruce A Beutler)。三位科学家的开创性研究确定了先天性免疫系统的机制,也为其他人大量的研究工作打开局面,取得进展之大固不待言,而且可以预期研究成果将可应用,将有助提高免疫系统的整体机能。

这一切始于朱尔斯.霍夫曼,他意识到果蝇 (Drosophila melanogaster) 的研究是关键的,可以解开先天免疫力的秘密。事实也如此。因为先天性免疫系统在进化上已发展久远,而适应性免疫力则只见诸嵴椎动物。相对于人类及其他哺乳类动物如老鼠,果蝇体内令免疫力失效的突变基因唾手可得,亦较容易分析。霍夫曼发现,果蝇遏止防护性免疫力的突变基因,对名为烟曲霉 (Aspergillus fumagatus) 的真菌有反应。正常的反应是因为产生了抗真菌肽 (Drosomycin)。霍夫曼分析果蝇出现突变时阻碍抗真菌免疫力的基因,证实受感染果蝇的抗真菌肽全赖某种特别分子的活动才可以制造出来,这种分子称为 Dif (Dorsal related immune factor)。这一项研究结果意义重大,因为Dif 所属的系统,与启动人体发炎机制的主要系统极有关连。而更重要的是,霍夫曼证实了 Dif 的活动受一种称为 Toll 的分子所控制,这种分子存在于细胞表面,可侦测病原体。有趣的是,人们早已知道 Toll 对确定果蝇胚胎的定向影响很大,但在先天性免疫能力上也起作用,却完全是意料之外。这个发现立刻引起研究人类及实验动物的先天性免疫反应的科学家的注意。

鲁斯兰.麦哲托夫和他当时的研究导师查理.简韦 (Charles A. Janeway, Jr) (已故)认为人体可能也有相似的系统,会促使先天性免疫系统作出反应。事实上,简韦之前曾经推断,先天性免疫系统的细胞应该是透过普遍性的机制来侦测或「感觉」病原体。麦哲托夫和简韦于是着手研究人类可有与果蝇 Toll 相类的分子。他们搜索人类基因数据库,找到Toll的人类同源染色体,这种染色体现在称为 Toll 样受体 (Toll-like receptor, TLR)。霍夫曼的报告发表不到一年,麦哲托夫证实了如果把某种血细胞表面的 TLR 分子聚合,会令细胞制造连串有效的分子
(细胞因子),足以引起发炎反应,并把细胞激活,以助消灭病原体。

不过,TLR 究竟「感觉」些甚么,仍然有待解释。那就是说,TLR 如何「知道」有可能入侵的微生物存在?布鲁斯.比尤特勒的主要贡献是证明TLR可识别已知能刺激发炎反应的特别分子。他一直做的研究,是老鼠细胞对强效细菌产物内毒素脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 的反应。LPS是一类重要细菌的外层包膜的组成部分,已知能令受感染的人体产生发炎反应。实验证明,LPS 令人类及老鼠的先天性免疫系统细胞制造数种促炎症因子,若产量非常大的话,会造成致命性休克综合症状
(内毒素休克)。比尤特勒利用手上研究所得,即是某种老鼠因为只有一次突变而对 LPS 没有反应,以找出先天性免疫系统细胞用来识别 LPS 的分子。1990年代初,要确定哪一个基因是突变体是非常艰巨的工作,但比尤特勒努力不懈,进行了精确的实验,确认了那个突变的基因,证实它正正就是麦哲托夫和简韦在人类基因数据库内找到的基因。这个基因现在名为 TLR4。比尤特勒的研究指出,TLR 在生理上是人类及其他嵴椎动物的先天性免疫系统的重要活化剂,亦确定了一种已知的先天性免疫系统细菌活化剂 LPS 是由 TLR4 识别到的。这亦厘定了一个范例,就是一般细菌产物,以及其后来的连病毒和寄生产物,被TLR及其他免疫系统感觉器识别得到,然后启动先天性免疫系统。

霍夫曼、麦哲托夫和比尤特勒三位科学家的关键性研究,为先天性免疫系统的病原体识别/反应模式奠定原理。他们的工作打开了闸门,大量研究如潮涌至,随之而来的还有对 TLR 的深入及精确的认识,了解到这种微生物感应器具有先天性抗病原体能力。他们的贡献导致进一步的研究,勾勒了其他微生物感觉器的存在,这些感觉器可在那些把微生物感觉与发炎反应及消灭病原体协调的细胞之内找得到。三位的整体研究革新了我们对先天性免疫系统的认识,为研发药物和新疫苗提供了目标。



邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会
(译自英文原稿)


2011年6月7日 香港