人类肥瘦不一,原因是每个人控制体重的能力各异。肥胖通常与胰岛素耐受和糖尿病相关联,而这两种疾病在很多国家的人口中,发病率颇高,几乎算得上是疫症。道格拉斯·高尔曼( Douglas L Coleman)从事这方面的研究,取得重要成果,引导杰弗理·弗理德曼(Jeffrey M Friedman)的进一步工作,发现了相关的激素,从而使我们对调节体重的生物学途径有了更深入的了解。

高尔曼在美国缅因州Bar Harbor杰克逊实验室工作,率先开展了这方面的研究。高尔曼研究了两品系的老鼠(ob/ob和db/db),牠们都有严重病态肥胖和糖尿病。疾病分别是由两种不同的纯合隐性突变造成的。高尔曼怀疑ob/ob老鼠缺乏一种循环激素,引致肥胖,而db/db老鼠则过量制造这种激素,因而肥胖。于是他採用联体技术(parabiosis),把两种老鼠的血管连接起来,发现ob/ob老鼠停止进食,体重降低,而db/db老鼠还是肥胖。高尔曼认为ob/ob老鼠不能制造一种抑制食慾的激素,而db/db老鼠则过量制造了这种激素,却缺乏该激素的受体,所以不能传递激素的信息。当两种老鼠的循环系统连接以后,抗肥胖激素从db/db老鼠进入ob/ob老鼠的体内,使之体重降低。而db/db老鼠由于缺乏相应的受体,体重没有变化。

高尔曼的激素假设被在纽约洛克菲勒大学工作的弗理德曼戏剧性地证实。弗理德曼利用新的基因定位技术,将ob基因定位于染色体中很窄的区域。由于这一基因是隐性的,他要将老鼠繁殖很多代,工作非常艰巨。经过多年的努力,弗理德曼终于将突变基因定位于6号染色体上。这一基因表达一种分泌性蛋白,弗理德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是,该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的,之前我们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来,弗理德曼和其他研究者又鉴定了瘦素的受体,并发现在db/db老鼠体内,瘦素受体失活,证明了高尔曼的预言。

高尔曼和弗理德曼的发现极为重要,使我们恍然大悟,开始瞭解脂肪细胞如何通过大脑控制能量摄入,弗理德曼证明瘦素在大脑海马区产生作用,并启动一系列与食物摄取相关的信号。

随后,英国科学家史提夫.奥华喜利研究病态肥胖症,在其中一个病人体内发现人瘦素基因的突变,证明瘦素对人类同样重要。如果瘦素基因突变,婴儿出生就有强烈的食慾,譬如有一个男孩,3岁时体重即达42公斤。注射瘦素后,该男孩体重迅速降低,饮食减少。后来,在其他肥胖病人的体内发现了瘦素受体基因的突变,他们就像db/db老鼠。今天,我们知道正常人依靠瘦素来控制体重。

但是,瘦素和瘦素受体基因的突变在人类并不常见,给一般的肥胖病人注射瘦素并不能帮助他们减肥。目前,科学家正在研究,一般的肥胖病人是否对自己的瘦素产生了耐受。

以前我们认为肥胖是由于病人意志不够坚定所致,高尔曼和弗理德曼改变了我们的观念,使我们理解,真正的原因是激素信号传递失衡。受他们工作的激励,科学家已经鉴定出其他与控制食慾有关的激素信号。

随后,加州大学三藩市分校的弗理.芝哈博和哈佛大学的杰弗理.菲莱尔发现瘦素激活繁殖功能。基于这些发现,发展了治疗某些类型闭经的药物,目前正在进行临床试验,前景颇佳。另外,在美国国立卫生研究院工作的马克.理特曼和德克萨斯州大学工作的布朗和高德斯丁发现,如果老鼠体内脂肪丢失(所谓脂代谢异常),体内瘦素水平会急剧降低,导致糖尿病,这种症状可以用瘦素进行治疗。基于这些发现,脂代谢异常的病人可以从体外补充瘦素,以防止或改善他们的糖尿病症状。医学上有如此的进步,如果没有高尔曼和弗理德曼的前瞻性的研究工作,是不可想像的。

 
邵逸夫生命科学与医学奖遴选委员会
(译自英文原稿)


2009年6月16日 香港