2014年度邵逸夫生命科學與醫學獎頒予森 和俊(Kazutoshi Mori)彼德.瓦爾特 (Peter Walter),以表彰他們發現內質網未折疊蛋白反應的貢獻;這個反應是一條控制真核細胞內細胞器動態平衡及蛋白質輸出質量的信號通道。森 和俊是日本京都大學生物物理學教授;彼德.瓦爾特是美國加州大學三藩市分校生物化學與生物物理學教授暨霍華德休斯醫學研究所研究員。

我們都應該聽過胰島素和抗體分子。胰島素負責調節血糖水平;抗體分子由免疫系統製成,負責防禦感染。無論胰島素、抗體分子,還是其他數千種不同的蛋白質,都是由人體細胞內的專門「工廠」製造,然後輸出細胞,進入外液。這個「工廠」被稱為內質網,是一個膜封閉的亞细胞器,內藏蛋白質組裝及包裝的分子機器。蛋白質通過內質網,輸出細胞外,是要經受嚴格審查,通過多樣的品質控制;就像汽車或電視機生產的品質控制系統一樣。如果生產的蛋白質出現錯誤,或者生產不平衡,會阻塞生產線,引起各種疾病,包括II型糖尿病、囊性纖維化,以至某些癌症。因此,內質網生產蛋白質的能力至為重要,必須仔細規範和調整,以迎合需求。今年的邵逸夫生命科學與    醫學獎得獎者是森 和俊彼德.瓦爾特,他們發現了細胞調節內質網裡生產蛋白質的信號通道—即所謂未折疊蛋白反應。

兩位得獎者闡明了未折疊蛋白反應傳導途徑,這是現代生物學最迷人的偵探故事之一。它揭示了一個前所未知的機制,說明了細胞如何因應壓力產生信號及進行調控。森 和俊瓦爾特,分別在美國達拉斯的德克薩斯州大學醫學中心和三藩市的加州大學工作,他們於1993年首次發現Ire1,一個傳達內質網蛋白質生產線狀態最關鍵的信號分子(森 和俊不久後轉到京都大學)。簡單地說,當Ire1感應到未折疊或未完全加工的蛋白質堆積在內質網內,就會產生一個壓力信號,通過內質網發送出去。Ire1 繼而啟動轉錄因子HAC1;HAC1進入細胞核,啟動複製修理未折疊或未完全加工蛋白質所需要的分子的基因。這些基因的轉錄,產生它們所編碼的分子。這些分子在細胞的細胞質中合成,然後輸入到內質網裡,從而令到內質網裡的蛋白質生產恢復正常,而Ire1感應器也跟着關掉。

森 和俊瓦爾特揭示的基本機制,為理解和治療多種重要疾病包括腫瘤、代謝病如肥胖、糖尿病、脂肪肝及血脂異常、神經退行病變、及炎性疾病等提供了科學基礎。針對未折疊蛋白反應信號通道的組成分子,或可預防這些疾病,甚至提供治療。例如,如果能夠找到適當藥物,啟動未折疊蛋白反應,可能有助於治療II型糖尿病。反之,若能抑制未折疊蛋白反應,則有希望治療因白血球過量產生抗體分子所引起的某些白血病。



邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會
(譯自英文原稿)


2014年5月27日  香港