2019邵逸夫生命科學與醫學獎頒予瑪麗亞 • 傑辛 (Maria Jasin),以表彰她證明去氧核醣核酸中定點雙鏈斷裂會刺激哺乳動物細胞的基因重組。這項開創性工作奠定了並直接引至能編輯哺乳動物基因特定位置的工具的產生。瑪麗亞 • 傑辛是美國紀念斯隆凱特琳癌症中心成員和美國康奈爾大學威爾康奈爾醫科研究生院教授。

我們正處於快有能力使用精確的基因編輯工具去改變地球上近乎所有生物的基因組的時刻。在不久的將來,將可能通過在染色體精確位置引發特定的改變來治療人類和動物的遺傳病,又或提高農業生產力。這個革命性的工具稱為CRISPR / Cas9,其發展歸功於世界各地的研究人員。但這種技術的進步源自瑪麗亞 • 傑辛於1994年作出的一項重要的發現,她證明在哺乳動物染色體的定點雙鏈斷裂,可以通過重組和染色體末端連接兩種不同的正常細胞過程來修復 。

人類的染色體經常因為去氧核醣核酸的損傷而發生斷裂。修復這些斷裂,對維持基因組完整性以及預防可能導致癌症的基因突變都非常重要。所有細胞都有能力去修復這種斷裂,從而恢復基因組的連貫性而不會引起突變,這個過程稱為同源重組。另一種重組過程稱為非同源末端連接。這個方法通常會引致基因突變,因此,只會在不可能進行同源重組時才被細胞所使用。瑪麗亞 • 傑辛是利用遺傳和物理方法去分析人類細胞基因重組的先驅,她是第一位科學家直接證明同源重組和非同源末端連接對修復染色體斷裂的重要性。她的發現對正常細胞功能和疾病如癌症等至病原因至關重要。在這項工作的過程中,傑辛證明了染色體斷裂大大增加斷裂部位發生重組的頻率。這項重大發現為利用定點核酸酶去有效地修復哺乳動物基因組的技術打好基礎,目前這種方法被廣泛應用於基因治療和基礎研究上。

傑辛於1994年進行的開創性工作,是她的實驗室發明了一種巧妙的方法,在老鼠的基因組中製造雙鏈斷裂。她使用了一種來自酵母的特殊核酸酶,該酶擁有18個已經清楚鑑定而又獨特的核苷酸長的去氧核醣核酸識別序列。利用基因工程方法將這個酵母酶的基因插入老鼠染色體,與此同時把一個通常不存在任何老鼠染色體的伴隨識別序列插入到另一個能夠利用功能的存在或喪失來量度的老鼠基因中。當酵母酶切割出識別序列時,除非細胞通過正常的修復過程去修補損傷,否則老鼠的基因將失去其功能。

傑辛使用這種技術進行了第一次特別的基因組編輯,最重要的是, 她發現在哺乳動物細胞基因組中引入定點雙鏈斷裂,會在斷裂的位置產生靶向引入1000倍的同源片段。這項開創性的工作為基因編輯往後的研究奠定了基礎,因為我們現在清楚知道雙鏈斷裂是同源重組中的基因靶向最為關鍵的一步。

傑辛的發現對高特異性的核酸酶,如鋅指核酸內切酶 (Zinc fingers)、類轉錄激活因子效應核酸酶 (TALEN)和成簇的規律間隔的短回文重複序列 (CRISPR)的往後研究打好了基礎,目前,這些核酸酶多應用於基因組的修改。這些方法都是新穎的,將酶和雙鏈斷裂插入去氧核醣核酸的方法仍在不斷改進。儘管如此,它們全都依賴傑辛所發現利用雙鏈去氧核醣核酸斷裂來刺激同源重組,以及插入去氧核醣核酸裂解酶來進行精確的斷裂。她在1994年發表那份有遠見的論文中謙虛地總結:「這些方法可促成創造靶向基因位點上細微的遺傳改變」。

傑辛在她的實驗室開發並使用的方法,現已在世界各地廣泛應用,她還發現兩種主要的家族性乳腺/卵巢腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2,都是同源重組過程中所需,這發現解釋了兩種基因中如任何一種丟失,都會增加致癌基因改變的頻率(註:2018年邵逸夫生命科學與醫學獎頒予瑪莉-克萊爾 • 金表彰她所發現乳腺癌中的BRCA1和BRCA2基因)。這些結果的重要性不能輕視,並且它們正被用於治療乳腺癌、卵巢癌和其他帶有BRCA1和BRCA2突變癌症,以及可能帶有其他同源重組基因突變的癌症的新療法。

瑪麗亞 • 傑辛 (Maria Jasin)的研究有助於規範地觀察細胞如何能在染色體斷裂的情況下仍能存活,這對於所有細胞的生命至為重要。同樣重要的是,她的見解為今時今日的基因組編輯革命鋪平了道路。
 

邵逸夫生命科學與醫學獎遴選委員會
(譯自英文原稿)


2019年5月21日  香港  (修正版)